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    2022诺贝尔医学奖:他创立了一门新学科

    2022 年 10 月 3 日北京时间 17 时 30 分许,瑞典遗传学家斯万特 · 帕博(SvantePääbo)因对已灭绝古人类基因组和人类演化的贡献,获得 2022年诺贝尔生理学或医学奖。

    斯万特 · 帕博(Svante Pääbo),1955 年出生于瑞典斯德哥尔摩。他于 1986年在瑞典乌普萨拉大学通过博士论文答辩,并先后在瑞士苏黎世大学和美国加州大学伯克利分校从事博士后研究,于 1990年任德国慕尼黑大学的教授。1999 年,他在德国莱比锡创立了马克斯 ·普朗克演化人类学研究所,至今仍在活跃。他还担任日本冲绳科学技术大学院大学的兼职教授。

    人类一直对自己的起源深深着迷。我们从哪里来,我们与地球上此前的生物有什么关系?是什么让我们——智人(HomoSapiens)——与其他古人类不同?

    斯万特 ·帕博通过他的开创性研究,完成了一件看似不可能的事情:对人类已经灭绝的亲戚尼安德特人的基因组进行测序。他的另一个震惊世人的成果是,发现了一个以前不为人知的古人类:丹尼索瓦人。帕博还发现,在大约7 万年前从非洲迁徙出来之后,从这些现已灭绝的古人类到智人身上已经发生了基因转移(genetransfer)。这种古老的基因流动对当今人类仍然具有生理意义,例如可以影响我们的免疫系统对感染的反应。

    帕博的开创性研究催生了一门全新的学科——古基因组学(paleogenomics)。通过揭示现今人类和已灭绝人类的遗传差异,他的发现为人类探索自身的独特之处奠定了基础。

    我们从何而来?

    自古以来,人类就对自身的起源,以及究竟什么使我们与众不同产生了兴趣。古生物学和考古学对人类演化的研究非常重要。研究证据表明,解剖学上的现代人类——智人大约在30 万年前首次出现在非洲,而我们最亲近的亲戚尼安德特人则在非洲以外发展,并在大约 40 万年前至 3万年前居住在欧洲和西亚,之后便灭绝。

    大约 7万年前,智人群体从非洲迁移到中东,并从那里迁徙散播到世界其他地区。因此,智人和尼安德特人在欧亚大陆的大部分地区共存了数万年。但是,对于我们与已灭绝的尼安德特人的关系,我们了解多少呢?基因组信息也许能提供线索。到1990年代末,几乎整个人类基因组都实现了测序。这是一项相当伟大的成就,使得随后对不同人群之间的遗传关系的研究成为可能。然而,研究当今人类与已灭绝的尼安德特人之间的关系,要对从古代标本中发现的基因组DNA 进行测序。

    看似不可能的任务

    在斯万特 · 帕博职业生涯的早期,他对利用现代遗传方法研究尼安德特人 DNA的可能性着了迷。然而,他很快意识到了极端的技术挑战。因为随着时间的推移,DNA 会遭受化学修饰并降解成短片段。几千年后,只剩下微量的DNA,剩下的部分被细菌和当代人类的 DNA 大量污染(图 1)。作为演化生物学领域的先驱艾伦 · 威尔逊(AllanWilson)的博士后,帕博开始开发研究尼安德特人 DNA 的方法,这项工作持续了几十年。

    图 1. DNA 位于在细胞中的两个不同的区室中。细胞核中的核 DNA包含大部分遗传信息,而存在于线粒体中的、更小的线粒体基因组有数千个拷贝。当生物死亡后,DNA会随着时间的推移而降解,最终只剩下少量的残余。同时,它也会被来自细菌和现代人类的 DNA 污染。

    1990 年,帕博被慕尼黑大学聘为教授,继续研究古 DNA。他决定分析来自尼安德特人线粒体——细胞中含有 DNA 的细胞器——的DNA。线粒体基因组很小,只包含细胞中遗传信息的一小部分,但每个细胞中有数千个拷贝,这增加了研究成功的机会。帕博通过他改进的方法,设法从一块40 000 年前的骨头中测序了一段线粒体 DNA,我们得以首次获得已灭绝的人类近亲的 DNA 序列。与当代人类和黑猩猩的 DNA比较表明,尼安德特人是遗传上与众不同的物种。

    给尼安德特人的基因组测序

    由于对线粒体中的基因组进行分析带来的信息十分有限,帕博之后承担起了对尼安德特人的核基因组进行测序的巨大挑战。当时,他在德国莱比锡获得了创建马克斯· 普朗克演化人类学研究所的机会。在这个新的研究所内,帕博和他的团队不断地改进从古人类的骨遗骸中分离和分析 DNA的方法。通过借助新兴的技术,他们使 DNA测序的效率显著提高。帕博还聘请了几位重要的合作者——专精于群体遗传学和高级序列分析。他的努力获得了成功。帕博完成了这项看似不可能的任务,并在2010 年发布了第一个尼安德特人的基因组序列。比较分析表明,尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大约 80 万年前。

    图 2. A. 帕博从已灭绝的古人类的骨骼标本中提取了DNA。他首先获得了一块在德国发现的尼安德特人的骨头碎片,尼安德特人的名称即来源于发掘位点。后来,他又研究了一根来自西伯利亚南部丹尼索瓦洞穴的手指骨,丹尼索瓦人的名称即来自于发掘位点的名称。B.系统发育树显示了智人与已灭绝的古人类的演化和关系,也显示了帕博发现的基因流动。

    帕博和同事现在已经可以分析尼安德特人和来自世界各地的现代人类之间的关系了。比较分析表明,比起居住在非洲的现代人类,欧洲或亚洲的现代人类的DNA 与尼安德特人的 DNA 更相似。这意味着在数千年的共存过程中,尼安德特人和智人相互杂交。具有欧洲或亚洲血统的现代人类大约有1%-4% 的基因组来自尼安德特人(图 2)。

    一个激动人心的发现:丹尼索瓦人

    2008 年,科学家在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴中发现了一块 4 万年前的指骨碎片。这块骨头中含有着保存异常完好的DNA,帕博带领的研究团队对其进行了测序。他们发现与来自尼安德特人和当今人类的所有已知的序列相比,该 DNA序列是独一无二的。帕博发现了一种此前未知的古人类,并命名为丹尼索瓦人。比较分析显示,与来自世界不同地区的当代人类的序列相比,丹尼索瓦人和智人之间也发生了基因流动。这种关系首次出现在美拉尼西亚和东南亚其他一些地区的人群中,那里的人携带有6% 的丹尼索瓦人 DNA。

    帕博的发现使我们对人类的演化史有了全新的理解。在智人迁出非洲时,至少有两个彼时已灭绝的古人类种群曾居住在欧亚大陆。尼安德特人曾居住在欧亚大陆西部,而丹尼索瓦人居住在东部。在智人向外扩张和向东迁徙期间,他们不仅与尼安德特人相遇并杂交,而且还曾与丹尼索瓦人杂交。(图3)

    古基因组学及其相关性

    由于这些开创性研究,斯万特 ·帕博建立了一个全新的科学学科——古基因组学。在最初的发现之后,他的团队已经完成了对来自已灭绝人类的其他几个基因组序列的分析。帕博的发现提供了一种独特的资源,能被科学界广泛使用,以更好地理解人类的演化和迁徙。这些用于DNA 序列分析的、新型强大方法表明,古人类也可能与非洲的智人出现过基因融合。然而,由于在热带气候下,古 DNA会加速降解,因此目前还没有对非洲已灭绝古人类的基因组进行测序。

    由于斯万特 ·帕博的发现,我们得以了解,来自我们已灭绝的近亲物种的古基因序列,影响了当今人类的生理机能。一个具体的例子是在现在人类中存在的丹尼索瓦人的EPAS1基因,它赋予了个体在高海拔地区生存的优势,并且在当今生活在西藏的人中很常见。另一个例子是,尼安德特人的基因影响了我们对不同类型的感染产生免疫反应的方式。

    图 3.帕博的发现提供了有关智人从非洲迁出并进入其他地方时,世界人口状况的重要信息。尼安德特人曾居住在欧亚大陆西部,丹尼索瓦人则居住在东部。当智人遍布整个大陆时,杂交就发生了,这些痕迹依然留在我们的DNA 中。

    是什么让我们成为独一无二的人类?

    创造复杂文化、先进的发明和形象艺术是智人的独特能力,此外他们还能跨越开阔的水域迁徙到我们这颗星球的各个地方(图4)。尼安德特人采取群居生活,并且拥有更大的大脑(图4)。他们也使用工具,但这些工具在数十万年的时间里基本没有改进过。帕博的开创性工作确定了智人与我们最近的已灭绝近亲之间的遗传差异,我们才知道他们之间有何不同。正在进行的密集研究侧重于分析这些差异的功能性影响,最终目标是解释是什么让我们成为独一无二的人类。

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    图 4. 帕博的开创性工作为解释是什么让我们成为独一无二的人类,奠定了基础。

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