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    Nature最新综述:关于猴痘的一切

    此次猴痘疫情暴发可能是普通人对天花免疫力的下降:由于WHO宣布消灭天花,1986年之后全世界几乎所有国家都停止了天花疫苗接种。

    今年5月初以来,在猴痘非流行国家报告出现猴痘病例,且在几个流行国家(非洲西部和中部地区)不断有猴痘病例出现。在4个月左右的时间里(截止9月7日),猴痘患者人数飙升至54000多例,共有18例病人死亡。世界卫生组织(WHO)在7月23日宣布猴痘疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”。9月6日,香港特区政府卫生署卫生防护中心宣布,香港出现首例猴痘输入病例。

    本文结合Nature ReviewsImmunology杂志9月5日发表的一篇最新综述,介绍了猴痘病毒感染的临床、流行病学和免疫学特征,以及如何把握机会应对当前的猴痘暴发局面。

    什么是猴痘

    1958年,一群从新加坡进口到丹麦的食蟹猴爆发水疱病,这是人类首次发现这一病毒,因此取名“猴痘”。猴痘是由猴痘病毒(Monkeypoxvirus,MPXV)引起的人畜共患传染病,该病毒与天花病毒同属正痘病毒属。

    已有研究证明接种天花疫苗可预防猴痘:1988年Zaire的一项研究报告显示,接种天花疫苗的人感染猴痘的可能性比未接种疫苗的人低约85%;在另一项研究中,发现是否接种疫苗会对MPXV感染后的严重并发症和长期影响产生差异(39.5%vs74%),接种过天花疫苗患者死亡率较低;最近一项针对本次疫情期间诊断出的528例感染的研究报告称,只有9%的感染者之前接受过天花疫苗接种。

    所以此次猴痘疫情暴发的原因可能是普通人群对天花的免疫力下降,因为1980年WHO宣布消灭天花,1986年之后全世界几乎所有国家都停止了天花疫苗接种。

    猴痘病理学

    MPXV感染潜伏期为5-21天,常见症状包括发热(38.5-40.5°C)、头痛和肌痛。MPXV感染的一个显著特征是上颌、颈部或腹股沟淋巴结肿大(淋巴结病)。发热症状之后会出现皮疹,开始于面部、舌头和口腔,然后扩散到全身。在感染的后期,口腔的病变会导致饮水和进食困难。然而,最近的猴痘疫情也报道了一些非典型临床症状,在男性性接触人群(menwho have sex withmen,MSM)患者中的症状包括生殖器官病变,随后扩散到身体的其他部位,以及肛门溃疡,看起来皮肤病变的分布可能比以前报道的疫情更有限。

    疾病的严重程度可以通过病变计数来分类,因为病变计数越高,严重并发症的风险越高。严重并发症的患者可能会出现呼吸和胃肠道问题、脑炎、败血症和眼部感染,最终导致永久性视力丧失。皮肤病变还会增加皮肤细菌感染的可能性,特别是在未接种天花疫苗的患者中。

    病变通常会经历四个阶段:黄斑、丘疹、水疱和脓疱,然后以结痂形式脱落。一旦病灶结痂,患者通常被认为是不具有传染性的。然而据报道,在结痂脱落30天后仍含有大量的MPXVDNA,表明此时可能存在传染性病毒物质。此外,怀孕期间MPXV也可以从母亲垂直传播给胎儿。

    1980-1985年在Zaire进行的一项研究报告称,感染MPXV的幼儿的致命疾病发生率较高,0-4岁儿童的病死率为14.9%,而10岁以上儿童的病死率为0%,这种差异可能是由于其免疫反应的差异。

    MPXV发病机制

    MPXV作为一种具有高传染性的正痘病毒,呼吸(吸入雾化呼吸道分泌物)/口腔(摄入受感染者的体液)是常见的建立原发性感染的途径,病毒感染口腔和呼吸道黏膜后,呼吸道上、中、下三层上皮是原发性感染的主要靶标。这个阶段的感染是无症状的,没有口咽病变的迹象。

    病毒传播随着附近组织驻留免疫细胞的感染而进展,这些免疫细胞可能包括抗原提呈细胞(如单核细胞、巨噬细胞、B细胞和树突状细胞)。正痘病毒从最初感染部位转移到附近引流淋巴结的机制是一个有争议的话题:一方面,感染牛痘病毒(vacciniavirus,VACV)的小鼠树突状细胞从肺上皮转移到引流淋巴结,这可能促进了病毒的传播;另一方面,人类单核细胞来源的树突状细胞的VACV感染被证明是不可行的,影响了树突状细胞的成熟及其迁移潜能,并反对树突状细胞支持VACV最初的淋巴扩散。但重要的是,VACV在接种数小时内迅速转移到引流淋巴结,表明病毒直接进入淋巴管是一种传播机制。

    在邻近引流淋巴结感染后,正痘病毒在淋巴组织中广泛复制。临床研究表明,颈部和喉咙的淋巴组织是MPXV原发性复制的区域。MPXV在淋巴组织中的趋向性与单核/巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和活化T细胞的感染有关,这些细胞也可能是MPXV的靶点。

    在发生由淋巴组织感染引起的低级别原发性病毒血症后,正痘病毒可通过淋巴血源途径传播到远处的器官。在实验性鼠痘模型中,脾脏和肝脏是原发性淋巴扩散后感染的主要靶点,这些器官中的病毒感染会释放出第二波主要的病毒血症(被认为是通过受感染的细胞),导致病毒传播到肺部、肾脏、肠道、皮肤和其他器官。

    正痘病毒在真皮小血管中的存在标志着皮肤感染的开始和皮肤损伤的发展。然而,病毒是如何到达缺乏血液和淋巴管的皮肤上层的,目前还不清楚。重要的是,MPXV感染期间还会在口咽黏膜、舌头、咽、喉、气管和食道出现上皮病变(疱疹),最终演变为溃疡,将传染性病毒颗粒释放到唾液。

    此外,感染也可以通过皮肤发生。真皮角质形成细胞、成纤维细胞和组织驻留抗原提呈细胞(如单核细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞和树突状细胞)可能发生感染,迁移的抗原提呈细胞可能有助于病毒通过淋巴传播。

    预防猴痘的疫苗

    针对天花的疫苗对猴痘具有交叉保护活性,FDA批准了两款疫苗,用于针对包括猴痘在内的正痘病毒进行暴露前疫苗接种:第二代VACV活疫苗ACAM2000和第三代改良安卡拉牛痘(MVA)减毒疫苗JYNNEOS。像ACAM2000这样的二代疫苗在美国国家储备中是最常见的,然而这些疫苗存在几种罕见的副作用,包括心肌炎和心包炎,对某些人群(例如湿疹患者和孕妇)具有更高的风险。与早期疫苗相比,JYNNEOS等第三代减毒疫苗具有更好的安全性。然而,由于JYNNEOS以28天的间隔接种两剂,因此在暴露后接种疫苗的情况下,第二剂可能为时已晚,无法帮助预防疾病,而且尚不清楚第一剂是否足以达到治疗效果。

    疫苗开发的一个关键是了解不同疫苗引发免疫反应的机制,因为不同的制剂可以诱导特定的B细胞介导或T细胞介导的免疫。同样,疫苗接种者的免疫能力以及免疫途径也会影响免疫反应的质量。鉴于频繁的黏膜感染途径,黏膜免疫的特异性诱导在MPXV的背景下可能是至关重要的。另一个关键需要是了解当感染猴痘的个体接种疫苗时是否存在产生新病毒株的风险。共感染痘病毒可以通过同源或非同源重组交换遗传信息而进化。

    治疗猴痘的方法

    目前针对天花开发的几种治疗方法可适用于猴痘,但这些疗法对猴痘的有效性仅基于临床前实验,还没有人类的临床数据支持。

    抗病毒药物Tecovirimat不会影响病毒的细胞内形态(细胞内成熟病毒),但会靶向MPXV的VP37膜蛋白,阻止可被包膜的病毒粒子的形成,从而破坏病毒的传播。Tecovirimat可有效降低非灵长类(non-humanprimate,NHP)模型中的猴痘严重程度,但如果在病毒感染后5天以上给予治疗,其有效性会降低。然而,在一项研究,一名感染猴痘的患者使用了Tecovirimat,与6名未经治疗的患者相比,该患者的病毒脱落和疾病持续时间更短。

    另一种天花治疗药物是Brincidofovir,它能抑制正痘病毒DNA聚合酶介导的DNA合成,在土拨鼠和小鼠模型中显示出了对抗猴痘的功效。在一项人体试验中,3名患者接受了Brincidofovir治疗,但由于毒性(肝酶升高),三名患者均停止治疗。Cidofovir是Brincidofovir的活性药物形式,在体外和动物研究中也显示出抗痘病毒活性,但具有肾毒性。

    总结

    目前对MPXV感染期间人体全身和粘膜免疫反应的研究有限,需要更好地了解MPXV的免疫防御机制。而且目前尚不清楚先前感染VACV或MPXV或天花疫苗接种是否会诱导任何形式的粘膜免疫。鉴于MPXV和其他痘病毒可以通过呼吸道气溶胶传播,因此表征黏膜免疫反应至关重要。了解免疫球蛋白A(IgA)和组织驻留记忆T细胞在MPXV感染中的作用尤为重要,有助于更深入地了解MPXV相关的呼吸系统并发症。同样,还应表征包皮粘膜免疫,因为已在精液中鉴定出MPXVDNA。

    定义保护的免疫学相关性是评估新疫苗的一个重要指标,特别是针对孕妇和儿童弱势群体的疫苗。目前,为了阻止MPXV在全球的潜在传播,包括英国、美国和加拿大在内的几个国家已经实施了栅栏原则(Ring-fencing)的疫苗接种。但成功实现疫苗接种仍需面临一些挑战:(1)并非所有人都愿意接受疫苗;(2)虽然目前可用的第二代和第三代疫苗在动物模型中对MPXV的保护性约为85%,但它们在MPXV感染的人类中的保护能力仍不清楚;(3)鉴于目前将非流行区猴痘定性为主要在MSM社区内传播的疾病,所以患者可能不愿主动提出诊断,尤其是在同性恋被污名化或定为犯罪的国家。

    许多其他传染病在非洲流行,可能会与MPXV合并感染,比如甲病毒感染和疟疾的合并感染可显著调节宿主免疫并影响感染结果。另外,鉴于目前MSM 在非流行国家中的传播,还需要了解猴痘和在与 MSM 社区其他疾病同时感染的情况下的疫苗接种,尤其要考虑患者是否感染HIV-1,因为它会严重损害适应性免疫反应。

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